本报讯（记者 符佳）继5月上海科创中心张江核心区G蛋白偶联受体（GPCR）研究集群的多项重大科研成果集中亮相后，上海科技大学iHu⁃man研究所的科研团队再获重大突破，成功解析了人源大麻素受体CB1与激动剂——四氢大麻酚（THC）类似物复合物的三维精细结构，揭示了大麻素受体在激动剂调控下的结构特征和激活机制。

北京时间7月6日凌晨，该项成果在国际顶尖学术期刊《自然》上发表，并作为重点文章推介。

该研究是iHuman研究所继去年10月首次发表大麻素受体CB1与拮抗剂复合物的高分辨率三维结构之后的又一重大突破，是GPCR结构功能研究领域的又一项高水平、系统性的研究成果。

历史性突破

兼具药物研发和社会价值

GPCR是人体内最大的细胞膜表面受体家族，在细胞信号转导过程中发挥核心作用。GPCR也是药物研发领域的“宠儿”，目前有近40%的上市药物以GPCR为作用靶点。GPCR家族成员具有非常保守的七次跨膜螺旋结构，配体与受体结合后，通过跨膜区的构象变化，将信息传递到细胞内。配体的性质决定GPCR的状态：起激活作用的配体（激动剂）使受体活化，而起抑制作用的配体（拮抗剂）则抑制受体活性的发挥，受体与这两类配体结合后呈现的三维结构可以说是这个受体的“阴阳双面”。

针对不同的GPCR，激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。大麻素受体CB1是人体中枢神经系统表达量最高的GPCR之一，它对人的精神和情绪调节至关重要。上科大iHuman研究团队与美国东北大学的Makriyannis实验室合作，成功解析了CB1与两种新型激动剂小分子AM11542和AM841的三维精细结构。这些结构特征也从分子水平解释了为什么大麻素受体CB1可以与多种不同类型的配体相互作用，参与和调控人体中多种非常重要的生理活动，同时也为今后针对GPCR的药物设计提供了新的思路。

该研究的另一重要发现是，首次从三维结构上观测到两个氨基酸在受体激活过程中的协同构象变化，相当于“双耦合开关”，这一协同变化效应可能与CB1的活化机制密切相关。

“我们很高兴能取得这个历史性突破。”参与此次课题的iHuman研究所副所长刘志杰教授说，掌握了CB1与激动剂和拮抗剂复合物的三维结构信息，看清了这个受体的“阴阳双面”，不仅对于内源性大麻素系统的功能机制研究极其重要，对炎症、疼痛和多发性硬化症等的药物研发也有重要的指导意义。由于大麻滥用等问题，该研究也有非常重要的社会价值。

29岁女博士

担纲研究第一作者

该项研究由iHuman研究所副所长、教授刘志杰课题组，创始所长、特聘教授RaymondStevens课题组，iHuman研究所研究副教授、生命学院助理教授赵素文课题组及其他合作单位共同完成。刘志杰、赵素文是论文的共同通讯作者，刘志杰课题组博士研究生华甜（与中科院生物物理研究所联合培养）是论文第一作者，上科大是第一完成单位。

这也是29岁的华甜继去年10月在《细胞》发表作品后，作为第一作者取得的第二项重大科研成果。“其实这项研究在去年向《细胞》投稿前后就开始了，是同步进行的，为了及时攻克CB1与激动剂复合物的晶体结构，我主动把博士毕业的时间延后了一年。”华甜说。华甜的导师刘志杰教授表示，华甜的成功并不意外，她十分刻苦，几乎每天在实验室工作17个小时，春节只回家几天，就匆匆赶回上海的实验室。

华甜说：“在上科大，我们经常和来自世界各地的专家学者分享交流，和国际一流的科研无缝衔接，我相信iHuman研究所是世界上最好的GPCR研究平台之一。”

据悉，iHuman研究所“趁热打铁”，已与上科大免疫化学研究所等单位合作，启动了多个针对重要疾病相关GPCR的药物研发项目。